Co je to klinická studie aneb Mám se stát pokusným králíkem?

Tyto a další otázky si položí snad každý, komu je nabídnuta účast v klinické studii (neboli literou zákona v „klinickém hodnocení“). Pokusíme se přiblížit, proč a jak se studie dělají.

Od myši ke člověku

Vývoj nového léčiva je velice složitá a nákladná záležitost. Na počátku jsou vědci, kteří zkoumají různé přírodní nebo uměle připravené látky a na základě jejich složení se snaží odhadnout, jak by mohly v organizmu účinkovat (nebo se naopak snaží uměle vyrobit látku, která bude mít požadované účinky). Vybrané látky se hodnotí v laboratoři, nejprve in vitro, tedy „ve zkumavce“ na kulturách buněk, později in vivo, tedy na zvířatech (na několika různých druzích). Musí se stanovit nejen to, zda je látka účinná, ale i to, jaké má nežádoucí účinky. Hodnotí se, jak se látka v organismu chová, jak se vstřebává, vylučuje z organismu nebo mění na látky jiné. Hledá se vhodná forma léku, posuzuje se možnost jeho průmyslové výroby. V tomto procesu jsou postupně vylučovány látky, které nemají požadované vlastnosti až nakonec z několika tisíc zkoumaných zbude jediná, o které si vědci řeknou: „Tak to by mohl být dobrý nový lék“. Zbývá ovšem „maličkost“ – prokázat, že to co platí u zvířat platí i pro člověka, a to se ne vždy podaří.

Klinické hodnocení

Lék je nyní podáván lidem v rámci klinických studií a než je schválen pro běžné používání, prochází třemi stádii klinického hodnocení.

Fáze I

Ve studiích fáze I je hodnocena bezpečnost léku. Lék je podáván zdravým dobrovolníkům nebo (což je v případě protinádorových léků častější) nemocným, pro které už není k dispozici žádná „standardní“ léčba. První skupině se zpravidla podává dávka nižší, než s jakou se počítá pro léčbu. Pokud lék nemá nepříznivé účinky (nebo pokud jsou tyto nežádoucí účinky přijatelné – kriteria se pochopitelně liší při hodnocení léku proti rýmě a při hodnocení léku proti rakovině), je další skupině podána dávka vyšší. Tak se postupuje až do dosažení plánované léčebné dávky nebo do projevů nepřijatelné toxicity (ta se označuje jako dávku limitující toxicita – DLT) a určuje se maximální tolerovaná dávka (MTD), která se pak používá v dalších fázích hodnocení. Studie fáze I probíhají zpravidla v jednom centru poblíž ústavu, který lék vyvíjí (v ČR jsou proto takové studie výjimečné). Ve fázi I ovšem nejsou zkoušeny jen nové léky, ale i všechny nové kombinace léků, protože jeden lék by mohl zvyšovat toxicitu léku jiného. Při zkoušení protinádorových léků může být v této fázi lék (nebo kombinace) podáván nemocným s různými typy nádorů, u kterých se předpokládá jeho používání.

Fáze II

Ve fázi II a III je nutno hodnotit lék zvlášť nejen u různých typů nádoru, ale i v různých stádiích léčby. Zpravidla se nejprve hodnotí účinnost u pokročilého onemocnění, které již bylo dříve léčeno jiným způsobem (lékaři to označují jako léčba 2. a další linie), pokud lék uspěl, hodnotí se jeho účinnost u pokročilého onemocnění, které dosud nebylo léčeno (léčba 1. linie) a pak může následovat hodnocení v adjuvantním podání (tedy po operaci, v době, kdy nejsou žádné známky onemocnění). Lék se hodnotí nejprve samostatně, pak v kombinacích s jinými protinádorovými léky.

Ve fázi II je stanovena účinnost léku, hledá se vhodná kombinace s jinými protinádorovými léky. Lék se podává skupině přesně definovaných pacientů, zpravidla ve více nemocnicích – centrech (multicentrická studie), mnohdy i v různých státech (mezinárodní studie). Lékem je léčeno několik desítek (až stovek) nemocných. Zařazování nemocných zpravidla trvá několik měsíců, dalších několik měsíců trvá léčba a následuje vyhodnocení – celá studie pak trvá i několik let. Pokud lék (kombinace) prokáže dobré vlastnosti, tedy je účinný a bezpečný, postupuje do dalšího kola — do fáze III. Jen zcela výjimečně je na základě výsledků studie fáze II lék povolen (registrován) k běžnému použití – to jen tehdy, pokud skutečně neexistuje žádná jiná léčba a výsledky studie jsou naprosto přesvědčivé.

Fáze III

Ve fázi III je nový lék (kombinace) porovnáván se standardní léčbou – tedy s takovou léčbou, kterou by Vám lékař doporučil, pokud by neprováděl klinické hodnocení nového léku. U některých nádorů jsou možnosti léčby omezené a po jejich vyčerpání může být standardem „nejlepší podpůrná léčba“ – tedy léčba, která není zaměřena na léčbu nádoru, ale pouze na zmírňování příznaků a udržení kvality života (u rakoviny prsu ale existuje řada možností léčby, takže porovnávání nového léku s podpůrnou léčbou prakticky nepřichází do úvahy). Nemocní jsou rozděleni (randomizováni) do dvou (v některých případech i do více) skupin (ramen), jedna skupina je léčena novým lékem, druhá dostává standardní léčbu. Porovnávají se výhody, které léčba přináší – výhodou nové léčby může být nejen její vyšší účinnost, ale při stejné účinnosti i nižší toxicita, snadnější podání (tabletky proti injekcím) či jiné výhody. Ve studiích fáze III jsou léčeny stovky až tisíce nemocných (například ve čtyřech velkých nedávno zveřejněných studiích, které hodnotily adjuvantní léčbu rakoviny prsu bylo léčeno celkem asi 13000 pacientek). Pokud se podaří prokázat výhodu nového léku, podává se žádost o registraci příslušným orgánům (v EU je to Evropská léková komise [EMEA], která spolupracuje s naším Státním ústavem pro kontrolu léčiv [SÚKL], v USA Úřad pro léky a potraviny [FDA]). Dokumentace obsahuje tisíce stran (včetně podrobných údajů o každém nemocném léčeném ve studii), takže jak její příprava, tak následné hodnocení trvá řadu měsíců. A teprve v okamžiku registrace se lék stává běžně dostupným a je možno jím léčit nemocné mimo studii.

Celý proces od prvních výzkumů nové látky do registrace nového léku trvá kolem 10-15 let, ale výzkum tím nekončí. Lék se zkouší u dalších typů nádorů, v kombinacích s dalšími novými léky.

Fáze IV

V některých případech se provádí takzvaná poregistrační studie – fáze IV. Lék je podáván v registrované indikaci a cílem studie je především lépe zhodnotit jeho bezpečnost.

Jak se rozhodnout o případné účasti ve studii?

Pokud Vám lékař nabídne účast ve studii, měl by Vám vysvětlit důvody studie a vše, co by Vás ve studii čekalo. V každém případě Vám musí dát písemnou informaci o studii. Znění této informace je schvalováno Etickou komisí a Státním ústavem pro kontrolu léčiv. Tato informace musí uvést všechna známá rizika i přínosy léčby, popsat prováděná vyšetření, způsob léčby atd.

Svoji účast ve studii si řádně promyslete. Až na výjimky není zahájení protinádorové léčby akutní záležitostí, která nesnese odkladu. Nic se nestane, pokud bude léčba zahájena o několik dní později, o své účasti ve studii se proto nerozhodujte bez rozmyslu. Poraďte se s příbuznými a známými, nebojte se zeptat lékaře, pokud Vám něco není jasné. Porovnejte si možnosti standardní léčby s léčbou ve studii. Podívejte se, jak často budete docházet na kontroly k lékaři, jak často budou prováděny odběry krve atd. Je důležité, abyste byly schopny dodržet všechny podmínky dané protokolem studie – na rozdíl od běžné léčby není třeba možné, abyste dostaly léky na celé prázdniny, protože odjíždíte na chalupu. Teprve pak podepište „informovaný souhlas“ s účastí ve studii. Nebojte se odmítnout, pokud Vám účast ve studii z jakéhokoli důvodu nebude vyhovovat. Je rozhodně lepší, pokud se odmítnete studie účastnit od samého začátku, než abyste ze studie vystoupily v jejím průběhu, protože to vede ke snížení hodnoty výsledků studie. Pokud budete mít jakkoli pochybnosti, ověřte si, zda studie byla projednána Etickou komisí a Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

Rizika účasti ve studii

V písemné informaci jsou uvedena všechna známá rizika spojená s podáním zkoušeného léku. Ve fázi I je zkoušen nový lék, k dispozici jsou pouze data z experimentů na zvířatech. V této fázi nikdo není schopen stoprocentně předpovědět, že podání léku bude bezpečné. V tisku nedávno proběhla zpráva o závažných komplikacích při studii v Anglii, takové případy jsou však naštěstí výjimečné. Ve studiích dalších fází jsou postupně údaje o bezpečnosti doplňovány.

Na bezpečnost nemocných ve studiích dozírá řada regulačních orgánů, u nás je to Evropská léková agentura a Státní ústav pro kontrolu léčiv a Etická komise. Tyto orgány hodnotí rizika spojená s léčbou a poměr rizik a přínosů ještě před zahájením studie. Pokud by rizika převažovala nad přínosy, studie vůbec nebude povolena. Bezpečnost je pak sledována i v průběhu studie. Každý lékař, který provádí studii, je povinen do 24 hodin hlásit každou „závažnou nežádoucí příhodu“ – tou je i každé neplánované přijetí do nemocnice (nebo neplánované prodloužení pobytu v nemocnici), a to bez ohledu na to, zda souvisí s podanou léčbou – takto je například hlášena i hospitalizace pro úraz. U velkých mezinárodních studii je bezpečnost sledována i nezávislou komisí expertů. Komise nebo regulační orgány průběžně hodnotí všechna došlá hlášení a při jakýchkoli pochybnostech mohou studii dočasně přerušit nebo i trvale ukončit.

Se značným rizikem nežádoucích účinků je však spojena i standardní onkologická léčba, je tedy vhodné porovnávat rizika standardní léčby a léčby ve studii. Při léčbě (ve studii i mimo ni) je nutné, aby pacient včas informoval lékaře o všech obtížích, které má. Jen tak je možno předejít rozvoji závažných komplikací.

Mezi „rizika“ léčby ve studii patří i to, že podaný lék nebude mít předpokládanou účinnost. Ani při běžné léčbě nelze však dopředu stoprocentně odhadnout, jak bude lék účinný u konkrétního pacienta, tím méně je to možné u nového léku, když ještě nejsou známy faktory, které účinnost léku ovlivňují. Lze tedy shrnout, že je uděláno maximum pro to, aby nemocný zařazený do studie nebyl vystaven nadměrnému riziku, riziko však nelze nikdy zcela vyloučit.

Výhody účasti ve studii

Hlavní výhodou je možnost léčby novými léky či novými kombinacemi, které mimo studii nejsou dostupné. Předpokládá se, že nový lék bude účinnější než dostupná standardní léčba nebo že při stejné účinnosti bude jeho podání spojeno s nižším rizikem nežádoucích účinků. Standardní léčba pak většinou zůstává v záloze jako další možnost. V randomizovaných studiích, která srovnávají dva (nebo) více způsobů léčby však není předem jasné, jaká léčba bude pro pacienta zvolena. Při rozhodování o účasti ve studii si uvědomte, že pro Vás může být vybrána i „standardní“ léčba.

Ve studiích je zpravidla protokolem vyžadováno pečlivější sledování pacienta, než je běžné. To umožňuje dřívější odhalení případného zhoršení nemoci či nežádoucího účinku.

V některých případech přichází i další výhoda, a tou je finanční odměna za účast ve studii. Ta je však zpravidla vyplácena jen zdravým dobrovolníkům nebo jako kompenzace výdajů, které by v souvislosti s účastí ve studii mohly vzniknout (například významně častější dojíždění na kontroly k lékaři atd.). Údaje o odměně či úhradě nákladů jsou vždy součástí „Informací pro pacienta“.

Jaká jsou práva účastníků studie

Podpisem „informovaného souhlasu“ se nevzdáváte žádných svých práv. Mezi Vaše základní práva patří i možnost kdykoli „odvolat informovaný souhlas“ čili „vystoupit ze studie“, aniž byste takové rozhodnutí museli jakkoli zdůvodňovat. Každé takové vystoupení ze studie však zkresluje její konečné výsledky, měly by k němu vést jen závažné důvody. Pokud si nejste jistá, že Vám podmínky studie vyhovují, raději do ní vůbec nevstupujte.

Dalším právem „subjektu hodnocení“ je náhrada škod vzniklých účastí ve studii. Zadavatel studie musí ze zákona uzavřít pojištění na studii a pojišťovna pak takové škody uhradí. Pokud by se tedy stalo, že budete jakkoli poškozeny, uplatněte toto své právo.

V závěru této části lze tedy shrnout: účasti ve studii se nemusíte obávat, ale vždy pečlivě zvažte, zda Vám podmínky studie vyhovují. Nebojte se říci ne, pokud máte jakékoli pochybnosti nebo výhrady.

Co je to, když se řekne….

„Multicentrická mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III porovnávající …“

Tak takto nějak může vypadat název studie, do které budete pozvány. Již sám název může obsahovat výrazy, které Vám nejsou zcela jasné, další budou v informacích pro pacienta, jiné před Vámi vysloví lékař.

Rameno studie: Pokud je ve studii porovnávány dva (nebo více) způsoby léčby, jsou nemocní zařazení do dvou (nebo více) skupin tyto skupiny se nazývají léčebná ramena.

Kriteria pro zařazení / kriteria vylučující zařazení (inclusion / exclusion criteria): Protokol studie přesně definuje, jaké nemocné je možno do studie zařadit (např. histologický typ nádoru, jeho rozsah, způsob předchozí léčby, věk, hodnoty krevního obrazu a biochemických vyšetření apod.). Na druhé straně popisuje, kdy nemocného do studie zařadit nelze (některá souběžně probíhající onemocnění, léčba některými léky apod.). Pokud Vás tedy lékař o možnosti zařazení do studie informoval a posléze nezařadil, může to být proto, že výsledky některých vyšetření zařazení do studie znemožňují.

Randomizace: Pokud by zařazení nemocných do jednotlivých ramen studie bylo ponecháno na lékaři, mohlo by jeho rozhodování výrazně ovlivnit výsledky léčby. Mohl by (byť neúmyslně) např. do ramene s novým lékem zařazovat nemocné s méně pokročilým onemocněním (nový lék by se tak zdál být účinnější) nebo naopak s pokročilejším onemocněním (aby jim poskytl výhodu účinnější léčby – tím by ale výsledky v tomto rameni mohly být zhoršeny). Z tohoto důvodu se provádí randomizace (náhodný výběr), tedy vlastně jakési losování – tímto způsobem je zajištěno rovnoměrné rozložení nemocných s ráznými charakteristikami do všech ramen studie. Aby byly vyloučeny jakékoli pochyby, randomizaci často provádí najatá nezávislá organizace, která na výsledcích studie není nijak závislá. Z uvedeného vyplývá, že lékař, který Vám účast ve studii nabízí, rozhodně žádným způsobem nemůže ovlivnit, do kterého ramene budete zařazena. Randomizace se provádí pomocí faxu, e-mailu či telefonu, odpověď lékař neobdrží obratem, ale zpravidla do druhého dne.

Stratifikace: Ani randomizace nemusí vést k žádoucímu rozdělení nemocných do ramen. Pokud jsou známy faktory, které by výsledky léčby mohly ovlivnit, jsou nemocní předem rozděleni do skupin (například s pozitivními hormonálními receptory a s negativními hormonálními receptory) a každá skupina je pak randomizována samostatně.

Dvojitě zaslepená studie: Lékař ani pacient neví, do kterého ramene byl nemocný zařazen. V praxi to může vypadat tak, že lékař dostane očíslované krabičky s naprosto stejně vypadajícím lékem – v polovině je „nový“ lék v polovině lék „starý“. Při randomizaci je nemocnému „přiděleno“ číslo krabičky. Může to vypadat samoúčelně, v praxi však i znalost použitého léku může ovlivnit výsledky řada nemocných by se „cítila lépe“ pokud by věděli, že užívaji „nový“ lék apod. Stejně tak by výsledky mohl ovlivnit i lékař (pečlivější či častější kontroly nemocných léčených jedním z léků, sugestivní dotazy na nežádoucí účinky apod.).

Double-dummy studie: Zvláštní případ dvojitě zaslepené studie, kdy se podávají snadno rozpoznatelné léky, například tabletky v jednom rameni a injekce v rameni druhém. Pokud je v tomto případe nutné zaslepení studie, nemocný v jednom rameni dostane tabletky s lékem a injekci bez léku (placebo) ve druhém rameni tabletku s placebem a injekci s lékem.

Otevřená studie: Studie nezaslepená, je jasné, čím je nemocný léčen.

Placebo: Neúčinná látka mající podobu zkoušeného léku. Použiti placeba ve studiích je omezené, rozhodně se nepoužívá tam, kde existuje prověřená možnost léčby. S použitím placeba se nejčastěji setkáme ve studii, která srovnává standardní léčbu, ke které je v jednom rameni přidán zkoušený nový lék, ve druhém placebo. Méně časté jsou studie, ve kterých je samotný nový lék srovnáván se samotným placebem, to je možné jen tehdy, když neexistuje žádná známá léčba pro daný typ a stádium onemocnění. Placebo se užívá ve dvojitě zaslepených studiích k vyloučení subjektivních vlivů.

CRF (z anglického „case report form“, lze přeložit jako formulář pro sběr dat): Veškeré údaje o pacientovi, podané léčbě, jejích účinnosti i nežádoucích účincích atd. je nutno statisticky zpracovat. Ke sběru všech těchto dat slouží právě CRF. „Nemocný zařazený do studie je na nich označen kódem (jméno osoby, které kód přísluší zná jedině lékař, nikdo další, kdo formulář dále zpracovává tedy neví, o čí zdravotní údaje se jedná). Podle cílů studie může jít o jednoduchý formulář, ale i o formulář, která má více než 10 stránek, které je nutno vyplnit po každém cyklu chemoterapie (tedy každé 3 týdny) – je to činnost, kterou mají lékaři provádějící studie ve zvláštní „oblibě“.

Monitor: Až od lékaře uslyšíte, že přijede monitor, neočekává, že mu přivezou novou obrazovku k počítači. Monitor je člověk, který dohlíží na správný průběh studie. Před jejím zahájením zabezpečuje a kontroluje, zda jsou v pořádku všechny náležitosti nutné k zahájení studie. V průběhu studie pak kontroluje, zda data, která lékař vyplnil, odpovídají skutečnosti (tedy údajům ve Vašem chorobopise – z tohoto důvodu v informovaném souhlasu podepisujete i prohlášení, že monitor studie může nahlížet do vaší dokumentace) a zda studie probíhá podle protokolu.

Etická komise: Komise, která před zahájením studie posuzuje protokol (zda studie skutečně přinese nové poznatky, zda nejsou prováděna nadbytečná vyšetření, zda je v informaci pro účastníky studie dostatečně popsán průběh studie, její výhody a rizika atd.). V případě, že je studie prováděna ve více centrech, jedna etická komise vydává vyjádření pro všechna centra. Současně se však místní etická komise v daném zdravotnickém zařízení vyjadřuje k tomu, zda je na daném oddělení studii možno provést. V průběhu studie pak rovněž dohlíží na bezpečnost pacientů. V etické komisi jsou většinou především lékaři dané nemocnice, ze zákona však musí být zastoupen i nelékař a osoba, která není zaměstnancem nemocnice.

Farmakokinetická studie: U každého léku je nutná znalost toho, jak se v organismu chová – tedy jak se vstřebává (pokud jde lék podaný např. ústy nebo injekcí do svalu), jaké jsou jeho koncentrace v krvi, jakým způsobem a jak rychle je organismem přeměňován, jak je vylučován atd. Při současném podávání více léků je nutná znalost, jak se výše uvedené pochody vzájemně ovlivňují (pokud například lék A způsobuje pomalejší vylučování léku B, bude nutné podávat nižší dávku léku B). Při farmakokinetické studii jsou nemocnému odebírány vzorky krve, popř. moči (výjimečně jiných tělesných tekutin popř. tkání) před podáním léku a v různých intervalech po jeho podání.

MUDr. František Nový