Zvláštnosti přístupu k chirurgické léčbě karcinomu prsu žen do 35 let

Četnost výskytu invazivního karcinomu prsu u mladých žen do 35 let není relativně vysoká, ale má vzestupnou tendenci. Přestože karcinom prsu u mladých žen není tak častý, představuje klinický problém, protože je ve větší míře spojen s agresivnějšími formami choroby než u starších žen (lymfovaskulární invaze, histologicky grade 3, extenzivní intraduktální komponenta, absence estrogenních receptorů, nekrózy, abnormální exprese p53. (1) S ohledem na mladý věk preferují ženy konzervativní výkony navzdory tomu, že mnohé studie prokázaly zvýšený výskyt lokálních recidiv. Při volbě vlastního chirurgického výkonu musíme zohlednit všechny uvedené faktory a rozhodnout, zda je vhodný konzervativní výkon nebo mastektomie. Rozhodování je velmi odpovědné a mělo by vycházet z teoretických znalostí dané problematiky, vlastního klinického nálezu a z velmi detailního pohovoru s pacientkou.

Mladý věk a celková prognóza onemocnění

Dlouhodobá prognóza onemocnění u mladých žen s karcinomem prsu je nepříznivá. Největší studie, které jsou retrospektivní, avšak zahrnují velké soubory pacientů, pocházejí ze Spojených států a vycházejí z dat National Cancer Data Base a SEER ve Spojených státech amerických. (2, 3) Obě studie, stejně jako studie finská, dánská a další potvrzují horší průběh onemocnění u mladých než u starších žen. (4) Ačkoli vlastní nádory u mladých žen jsou spojené s nepříznivými průvodními rysy, sám mladý věk byl v několika studiích prokázán jako nezávislý faktor ve vztahu k prognóze. Studie Institutu Curie prokázala po 7letém sledování rozdíl v době přežití a v intervalu bez známek choroby mezi mladými a staršími ženami. Avšak při podrobném rozboru byl mladý věk nezávislý faktor. (5)

K podobným závěrům dospěla i studie Harvardu, kde rozdíl v průběhu onemocnění byl na hranici statistické významnosti. Mladý věk je spojen s nepříznivým průběhem, který však vychází z velikosti tumoru, gradingu a také stavu lymfatických uzlin. (1) Několik studií také prokázalo, že horší prognóza u mladých žen je nezávislá na rozsahu výkonu, tzn., že není rozhodující, zda byl proveden konzervativní výkon či mastektomie. Retrospektivní studie M. D. Anderson Cancer Center sledovala 1161 pacientek, 113 jich bylo ve věku pod 35 let a z nich 64 % bylo léčeno tumorektomií. Bylo prokázáno, že prognóza byla horší u mladších žen než u starších, avšak nebyl prokázán vliv chirurgického výkonu na prsu. (6) Pozdější studie ze stejného centra srovnávala pacientky podle přesného stadia onemocnění a rovněž nebyl potvrzen rozdíl v době přežití a v době bez příznaků choroby v závislosti na druhu výkonu. Po 10 letech sledování byla doba přežití 81 % a 79 % po konzervativním výkonu, respektive po mastektomii. (7) Ke stejným závěrům dospěla rozsáhlá dánská studie. (8)

Lokální recidivy po konzervativních výkonech u mladých žen

Lokální recidiva představuje opětovný kontakt nemocné se základní chorobou. Představuje jisté selhání léčby a většina pacientek tuto událost snáší velmi špatně. Cílem chirurgické terapie by měla být minimalizace rizika vzniku lokální recidivy. Výsledky studií srovnávající riziko vzniku lokálních recidiv po konzervativní terapii s následnou radioterapií u mladých a starších žen jsou kontroverzní. Mnohá centra deklarují větší riziko lokálních recidiv u pacientek do 35 let, avšak nejde o sdělení univerzální a bezvýhradné. Malý počet pacientek v souborech, krátká doba sledování, různý výběr pacientek do studií, různá terapie, různé rozdělení do věkových skupin s velkým rozptylem ve stanovení mladého věku jsou důvodem nejednotných závěrů.

Například studie Halversona z Washingtonu s 511 pacientkami vyjadřuje uvedené rozpory. Ve studii byly ženy rozděleny na dvě skupiny: ženy mladší než 39 let a starší. Do 39 let bylo 70 žen. Po 5 letech sledování se lokální recidivy vyskytly u žen pod 39 let ve srovnání se staršími v poměru 12/6 %, ale po 7 letech již bylo procento v obou skupinách stejné:12 %, a po 10 letech opět stejné: 14 %. Věk ve studii byl hodnocen jako nezávislý faktor na vzniku lokální recidivy. (9) Mimo uvedené důvody, které ovlivňují výsledky a závěry studií, může být také důvodem různé hodnocení lokální recidivy z hlediska místa vzniku. Lokální recidivy v místě vzdáleném původnímu ložisku jsou mnohými považovány za nové primární tumory, což se může lišit u různých věkových skupin.

Stav okrajů a lokální recidivy po konzervativních výkonech u mladých žen

Kvalita provedeného chirurgického výkonu se nepochybně podílí na počtu lokálních recidiv po konzervativních výkonech. Stav okrajů resekátu po lumpektomii je obecně považován za velmi důležitý faktor, který se podílí na vzniku lokálních recidiv po konzervativních výkonech. Rozsah výkonu a vzdálenost resekčních okrajů od nádoru je předmětem četných studií a diskusí bez jednoznačného závěru. Existující doporučení se liší v určení nezbytné vzdálenosti tumoru a resekční linie. Existuje však naprostá shoda, že resekční okraje by se neměly dotýkat nádoru. Konsenzus z Říma považuje vzdálenost resekční linie 1–2 mm od nádoru za dostatečnou. Je však zdůrazněno, že větší vzdálenost linie od nádoru zvyšuje bezpečnost výkonu a snižuje riziko vzniku lokálních recidiv. Jen málo studií se zabývá vztahem vzdáleností resekčních okrajů ve vztahu k věku a vzniku lokálních recidiv.

V dřívějších studiích také nebyla věnována patřičná pozornost resekčním okrajům jako v současnosti. Resekční okraj byl sledován prakticky jen makroskopicky. Teprve později byly resekční okraje značeny inkoustem a byla pečlivě sledována mikroskopická vzdálenost nádoru od značeného okraje. Studie Institutu Curie sledovala vztah kvality výkonu, který představoval makroskopicky volný okraj resekátu a různých věkových skupin pacientek. Navzdory makroskopicky kompletnímu odstranění tumoru měly pacientky mladších skupin po 5 letech sledování lokální recidivy ve 14 % a starší (více než 55 let) pouze 3 %. (10) Voogd v EORTC studii uvádí, že ženy měly do 35 let po téměř 10letém sledování 9x větší riziko vzniku lokální recidivy karcinomu než ženy ve věku 60 leta více. Volný okraj v této studii znamenal, že invazivní tumor, ale ani eventuální DCIS se nedotýkal povrchu resekátu. Vznik lokálních recidiv byl častější u pozitivních okrajů (13 %) než u negativních okrajů (9 %). (11) Ve studii EORTC boost versus no boost byly pacientky randomizovány. Pacientky s negativními okraji buď dostaly, nebo nedostaly boost.

Pacientky s pozitivními okraji dostaly vždy boost, jehož dávka se lišila 10 Gy a 26 Gy. V této studii byly sledovány okraje pouze na přítomnost invazivního karcinomu a ne na DCIS. U třetiny pacientek bylo provedeno dodatečné vyšetření okrajů resekátu. U žen pod 40 let byly okraje pozitivní na přítomnost DCIS ve 35 % a přítomnost DCIS v okrajích měla sestupnou tendenci s narůstajícím věkem. U žen přes 60 let byl prokázán pozitivní okraj pouze u 12 %. Po 5letém sledování bylo onemocnění bez recidivy u žen pod 40 let v 82 % se vzrůstající tendencí, až u žen přes 60 let dosáhlo 97 %. Boost u pacientek pod 40 let redukoval lokální recidivy ze 40 % na 20 %. Věk a boost byly signifikantní ve vztahu k vzniku lokálních recidiv. (12) V holandské studii Enschede měly ženy pod 40 let počet lokálních recidiv u pozitivních/negativních okrajů 58/15 %. U pacientek nad 40 let byl poměr prakticky stejný 6/7 %. Doba sledování byla 10 let. (13)

Další chirurgické faktory

Nelze pominout i další chirurgické faktory, které se mohou projevit na vzniku lokálních recidiv. Rozsah primární resekce, značení okrajů, kvalita chirurgického výkonu při reresekci se jistě podílí na dlouhodobém výsledku chirurgické terapie. Zvláště rozsah primární resekce je u mladých žen obvykle menší s ohledem na výsledný kosmetický efekt. Zvyšující se kvalita chirurgické terapie se projevuje sledováním výsledků v různém časovém období na stejných pracovištích.

Genetické faktory

Ženy, které onemocní karcinomem v mladém věku, mají větší pravděpodobnost, že onemocnění má dědičný podklad. Vztah mezi věkem pacientek s karcinomem prsu, výskytem BRCA a jejich vlivem na vznik lokálních recidiv by měl být podrobněji zkoumán. Haffy et al. prezentoval 127 žen na Yale univerzitě s věkem pod 42 let. Mutaci BRCA 1 nebo BRCA 2 mělo 22 žen. Follow-up bylo 12 let a lokální recidivy byly prokázány u nosičů mutace ve 49 % a sporadických karcinomů pouze v 21 %. Křivky výskytu byly identické, avšak po pěti letech se rozdělují, tzn., že se již uplatňuje genetický vliv. (14)

Mladý věk a lokální recidivy po mastektomii

Několik studií prokázalo, že riziko vzniku lokální recidivy po mastektomii je stejné u mladých a starších žen, na rozdíl od konzervativních výkonů, kde je riziko vzniku recidiv u mladých žen vyšší. V milánské studii-I byl výskyt lokálních recidiv po mastektomii nízký a byl nezávislý na věku nemocných. (15) K podobným závěrům dospěly také dánská studie, studie Gustave-Roussy a další studie. (11, 16) Jen ojediněle byly prezentovány opačné závěry. M. D. Anderson Cancer Center pozoroval snižující se výskyt lokálních recidiv po mastektomii v návaznosti na zvyšující se věk, avšak jejich poslední studie již rozdíl nezaznamenala. (17) Minimum studií se zabývá účinkem postmastektomického záření na vznik lokálních recidiv ve vztahu k věku.

Závěr

Histologické závěry karcinomu prsu u mladých žen v čase prezentace a stanovení diagnózy vykazují závažnější nálezy a horší prognózu onemocnění než u žen starších. Počet lokálních recidiv po mastektomii se neliší u mladých a starších žen na rozdíl od konzervativních výkonů, kde většina studií prokázala jejich zvýšený výskyt. Většina studií prokázala také stejný interval bez známek onemocnění a stejnou dobu přežití po konzervativním výkonu a mastektomii. Z uvedeného vyplývá, že mladý věk není zásadní kontraindikací konzervativního výkonu. Veškeré naše úsilí a komplexní léčba by však měly směřovat ke snížení počtu lokálních recidiv a prodloužení celkové doby přežití.

Zdroj:

MUDr. Jiří Gatěk, Ph.D.
Chirurgické oddělení nemocnice Atlas Zlín, Univerzita Tomáše Bati Zlín, odborný garant Mamma HELP centra Zlín

Literatura:

1. Nixon, A., Neuberg, D., Hayes, D. et al.: Relationship of patient age to pathologic feature of the tumor and prognosis for patients with stage II breast cancer or I. J Clin Oncol. 1994 12; 888–894.

2. Winchester, D., Osteen, R., Menck H.: The National cancer Data Base report on breast carcinoma characteristic and outcome in relation to age. Cancer 1996, 78; 1838–1843.

3. Swanson, G., Lin, C.: Survival patterns among younger woman with breast cancer: the effects of age, race, stage and treatment. J Natl Cancer Inst Monog. 1994, 16; 1838–1843.

4. Kroman, N., Jensen, M., Wohlfart, J.: Factors influencing the effect of age on prognosis in breast cancer: population based study. Breast cancer Res Treat. 1992, 22; 273–478.

5. De la Rochefordiere, A., Asselain, B., Campana, F. et al.: Age as prognostic factor in premenopausal breast carcinoma. Lancet 1993, 341; 1039–1043.

6. Matthews, R., McNeese, M., Montague, E. Oswald, M.: Prognostic implication of age in breast cancer patients treated with tumorectomy and irradiation or mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988, 14; 659–663.

7. Bouvet, M., Barbiera, G., Tucket et al.: Does breast conservation therapy in young woman with breast cancer adversely affect local disease control and survival rate. M. D. Anderson Cancer Center Experience. Breast J 1997 3; 169–175.

8. Kroman, N., Holtweg, H., Wolfarth et al.: Effect of Breast-Conserving Therapy versus Radical Mastectomy on Prognosis for Young Women with Breast Carcinoma. Cancer 2004 100 667–93.

9. Halverson, K., Peres, C., Taylor, M., et al.: Age as a prognostic factor for breast and regional nodal recurrence following breast conserving surgery and irradiation in stage II breast cancer and I. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993, 27; 1045–1050.

10. Forquet, A., Campana, F., Xafrani, B., et al.: Prognostic factor of breast recurrence in the conservative management of early breast cancer: a 35 year follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989, 17; 719–725.

11. Voogd, A., Nielsen, M., Peterse, J., et al.: Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: pooled results of two large European randomized trials. J Clin Oncol 2001, 19; 1688–1697.

12. Vrieling, C., Collette, L., Fourquet, A., et al.: Can patient-, treatment- and pathology-related characteristic explain the high local recurrence rate following breast-conserving therapy in young patients? Eur J Cancer 2003, 39; 932–944.

13. Jobsen, J., Palen, J., Ong, F., Meerwaldt, J.: The value of a positive margin for invasive carcinoma in breast-conservative treatment in relation to local recurrence is limited to young woman only. Int J Radiat Oncol Ohys. 2003, 57; 724–731.

14. Haffty, B., Harrold, E., Khan, A., et al.: Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA 1?2. Lancet 2002 359; 1471–77.

15. Veronesi, U., Cascinelli, N., Mariani, L., at al.: Twenty-year follow-up of randomized study comparing breast conservative surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 2002, 347; 1227–1232.

16. Arriagada, R., Le M., Contesso, G., Guinebretiere, J., et al.: Predictive factors for local recurrence in 2006 patients with surgical resected small breast cancer. Ann Oncol 2002, 13; 1404–1413.

17. Katz, A., Strom, E., Bucholtz, T., et al.: Locoregional recurrence patterns after mastectomy and doxorubicin-based chemotherapy: implications for postoperative irradiation. J Clin Oncol 2000 18; 2817–2827.